La dislipidemia en el paciente diabético. Parte I: Bioquímica patológica

José Illnait Pérez

RESUMEN: La hipertrigliceridemia es la dislipidemia más frecuente en el diabético, y la hipercolesterolemia es más frecuente que en las personas no diabéticas. Además, en el diabético se presentan alteraciones estructurales de las lipoproteínas que alteran la función plaquetaria y el sistema inmunológico, todo lo cual tiene en su conjunto un efecto que favorece el proceso aterogénico.

Además de los trastornos del metabolismo de la glucosa que caracterizan la diabetes mellitus, en los pacientes diabéticos suelen asociarse cambios en el patrón de los lípidos séricos que constituyen un riesgo importante desde el punto de vista vascular.^1-4

El daño vascular aterosclerótico es la complicación más común en los diabéticos.⁵ La enfermedad coronaria y la enfermedad cerebrovascular ocurren en el diabético en una frecuencia de 2 a 3 veces mayor que en aquéllas personas que no padecen esta enfermedad.⁶ Estudios epidemiológicos destacan de manera especial que la frecuencia de insuficiencia arterial periférica es de 20 a 40 veces superior en los diabéticos en relación con las personas no diabéticas.⁶

La frecuencia de los trastornos cardiovasculares en el diabético es no sólo mayor que en las personas no diabéticas, sino que además resulta más letal, sobre todo si se presenta acompañada de hipertensión arterial y albuminuria.⁷

Lípidos y lipoproteínas en la diabetes mellitus

Los resultados del estudio prospectivo cardiovascular Munster (PROCAM) señalan que la hipertrigliceridemia es la dislipidemia más frecuente en la diabetes y que la hipercolesterolemia es más común que en la población general.⁸

Es bien conocido que en la diabetes mellitus insulinodependiente (DMID) o tipo I, la deficiencia aguda de insulina produce un aumento rápido de la movilización de ácidos grasos desde los tejidos periféricos hacia el hígado, y determina un aumento de la formación y liberación de lipoproteína de muy baja densidad (VLDV) en este órgano. Al mantenerse el déficit de insulina, se inhibe la síntesis de triglicéridos hepáticos y la formación y liberación de VLDL. Sin embargo, por otro lado, existe una deficiencia de la depuración de triglicéridos plasmáticos, bien por disminución de la actividad de lipoproteína lipasa (LpL), enzima estimulada por la insulina, o por una posible modificación estructural de las VLDL (que las hace menos suceptibles a la acción de la enzima), e incrementa la concentración plasmática de esta lipoproteína.⁹

En la diabetes mellitus no insulino-dependiente (DMNID) o tipo II, la insulinemia es normal o algo elevada en la mayoría de los pacientes (aunque bajos en relación con la alta concentración plasmática de glucosa). En estos casos, la presencia de insulina en el hígado aumenta la formación y la liberación de VLDL, por lo que también se detecta hipertrigliceridemia. Sin embargo, a pesar de las cifras elevadas de insulina, persiste un defecto del catabolismo de la VLDL por inhibición de la LpL al nivel del tejido adiposo.¹⁰ El colesterol podría estar aumentado, siempre que la conversión de VLDL en lipoproteína de baja densidad (LDL) no está inhibida al nivel del endotelio vascular. Además, la hipercolesterolemia en el diabético podría deberse a un incremento de la síntesis de colesterol independiente de insulina, por aumento de VLDL circulante que aporta el 20 % del colesterol total y por disminución del catabolismo de LDL.¹⁰

Los reportes más actuales concentran su atención en las modificaciones estructurales que tienen lugar en las LDL como consecuencia de la hiperglicemia mantenida. Debido a estas modificaciones, las LDL no son reconocidas por el receptor celular, se mantienen más tiempo en circulación, se incrementa su paso a través del endotelio vascular, aumentan la fagocitosis y el depósito de colesterol en la íntima arterial, y determina, por tanto, un aumento de su aterogenicidad¹¹ (figura).

Figura

La modificación de las LDL por glicosilación resulta la transformación estructural más importante,¹² pero también es frecuente en el paciente diabético la LDL oxidada¹³ y la LDL pequeña y densa,¹⁴ ambas con elevado potencial aterogénico.

Se ha planteado que las LDL pequeñas y densas aparecen como consecuencia de las altas concentraciones de VLDL que condicionan estas transformaciones estructurales, de tal manera que se afecta su afinidad por los receptores.¹⁵ Como consecuencia, estas LDL pequeñas y densas aumentan su tiempo de vida media en la circulación sanguínea, así como su concentración plasmática, y se favorece de este modo la aterogénesis.

Se propone que en la hiperlipidemia crónica, el incremento de las lipoproteínas plasmáticas, y principalmente de las LDL oxidadas, ofrece como resultado una lesión endotelial o el daño funcional de la pared arterial. La LDL oxidada es un quimiotáctico para los monocitos circulantes. De esta manera, estos son atraídos y adheridos a las células endoteliales, favorecen su penetración hacia la íntima, donde se transforman en macrófagos y éstos en células espumosas cargadas de ésteres de colesterol, los cuales están presentes desde las etapas iniciales de la formación de las estrías grasas.¹⁶

Las lesiones endoteliales producidas por las LDL oxidadas estimulan la agregación plaquetaria en el área de la lesión arterial. Las plaquetas agregadas comienzan a liberar tromboxano, un potente vasoconstrictor y proagregante plaquetario, así como factores de crecimiento que estimulan la proliferación y la migración del músculo liso.¹⁷ Todos estos elementos caracterizan el proceso multifactorial del desarrollo de la placa de ateroma.

Estas lipoproteínas modificadas también contribuyen al desarrollo de la aterosclerosis, porque disparan la respuesta inmune que conduce a la formación de anticuerpos, los cuales son agentes deletéreos de las células endoteliales, que contribuyen así al proceso aterogénico.^18,19

La reducción del nivel de lipoproteína de alta densidad (HDL) en la DMID mal controlada se debe a una deficiente actividad de la LpL, mientras que en la DMNID, valores bajos de HDL parecen depender del catabolismo acelerado de esta lipoproteína, y se aprecia en particular una disminución de la fracción HDL₂.¹¹

Las HDL también se modifican estructuralmente y esta condición puede dar como resultado una disminución de la salida de colesterol intracelular, pues la capacidad de unión de la HDL a sus receptores se deteriora.¹¹Además, la modificación de la HDL también puede dificultar su capacidad para disminuir los ésteres de colesterol contenidos en el macrófago.²⁰

Por otra parte, cobra cada vez mayor importancia como factor de riesgo independiente una lipoproteína denominada Lp(a), cuya concentración normal en sangre (30 mg/dL) es baja, si se compara con la concentración de las otras lipoproteínas. Esta partícula se caracteriza porque la apolipoproteína que la constituye tiene homología estructural con la secuencia aminoacídica del plasminógeno. Esta Lp(a), inhibe la actividad del plasminógeno y estimula la expresión genética del inhibidor del activador del plasminógeno.²¹

Algunos reportes señalan que en los pacientes con DMNID los niveles elevados de Lp(a) se asocian con la enfermedad cardiocoronaria.²⁰ Sin embargo, los niveles elevados de Lp(a) no necesariamente reflejan un control glicémico deficiente y se considera independientemente del nivel de lípidos en otras lipoproteínas séricas, aun cuando se haya logrado un buen control de la glicemia.²¹

La Lp(a) tiene afinidad por los glicosaminoglicanos a los cuales se une, y fácilmente forma agregados en presencia de concentraciones fisiológicas de Ca²⁺, los cuales son fagocitados por los macrofágos.²²

Sobre la base de estas consideraciones, es posible concluir que la hipertrigliceridemia constituye la dislipidemia más frecuente en el diabético y que la hipercolesterolemia, menos frecuente y más leve, no puede, sin embargo, soslayarse debido a los cambios cualitativos presentes en las lipoproteínas transportadoras de colesterol.

Referencias bibliográficas

Steiner G. Atherosclerosis, the mayor complication of diabetes. In: Vranic M, Hollenberg C H, Steiner G. 3 eds. Comparison of Type I and Type II Diabetes. Plenum Publishing, 1985;277-83.
Wilson PWF Kannel W, B. Epidemiology of hyperglycemia and atherosclerosis. In: Ruderman N, Wiliamson J, Brownlee M. eds. Hyperglycemia, Diabetes, and Vascular Disease. Oxford: University Press; 1992;21-38.
Barrer-Connor E, Grundy S M, Holdbroock M J. Plasma lipids and diabetes mellitus in an adult community. Am J Epidemiol 1982; 115(5):657-63.
West K M, Ahuja M M S, Bennet P H, Czyzyka A, De Acosta O M, Fuller J H. The role of circulating glucose and tryglicerides concentration and their interaction with others "risk factors" as determined of arterial disease in nine diabetic population samples from WHO Multinational Study. Diabetic Care 1983; 6(1):361-9.
Laakso M, Voultilanen E, Sarfund H, Aro A, Pyrola K, Pentila I. Serum lipids and lipoprotein in middle-aged non-insuline-dependent diabetes. Atherosclerosis 1985; 56(2):271-86.
Howard B V. Lipoprotein metabolism in diabetes mellitus. J Lipid Res 1987; 28(6):613--28.
Borch-Johsen K, Kreiner S. Proteinuric value as predictor of cardiovascular mortality in insuline dependent diabetes mellitus. Br Med J 1987;294(10):1651-4.
Assmann G, Schulte H. Results and conclusions of the prospective cardiovascular Muster (PROCAM) study. In: Lipid Methabolism Disorders and Coronary Heart Disease, Primary Prevention, Diagnosis and Therapy Guidelines for General Practice, Completely revised and enlarged second edition. MMV Medizin Verlag Munchen 1993;19-67.
Coll García E. Aterosclerosis, obesidad y diabetes. En: Cardona R, Soltero I ed. PCM Aterosclerosis al Día. Sup. 1(1):171-83.
Nikkila EA. Are plasma lipoproteins responsible for the excess atherosclerosis in diabetes? Acta Endocrinol 1985;272(1):27-9.
Bierman EL. Atherogenesis in diabetes. Atheroescler Throm 1992; 12(5):647-56.
Witztum J L, Maloney L M, Ranks M J, Fisher M, Elam M, Steinberg D. Non enzymatic glycosylation of LDL alters its biologic activity. Diabetes 1982;31(2):283-91.
Morel D W, Chisholm G M. Antioxidant treatment of diabetic rats inhibit lipoprotein oxidation and cytotoxicity. J Lipid Research 1989;30(7):1827-31.
Feingold K R, Grunfeld C, Pang M. LDL Subclass phenotypes and triglycerides metabolism in non-insuline-dependent diabetes. Arterio Thromb 1992;12(9):1446-50.
Kinoshita M, Krul ES, Schonfeld G. Modification of the core lipids of low density lipoproteins produces selective alterations in the expression of Apo B-100 epitopes. J Lipids Res 1990;31(6):701-8.
Schwartz CJ, Valente AJ, Sprage EA, Kelley JL, Cayatte AJ, Roze KMM. Pathogenesis of the atherosclerotic lesions: Implications for diabetes mellitus. Diabetes Care 1992; 15(49):1156-7.
Ross R. The phatogenesis of atherosclerosis- an up date. N Engl J Med 1986; 314(5):448- -501.
López-Virella MF, Virella G. Lipoproteins and inmune responses in the vascular wall and their contribution to atherosclerosis in diabetes. Metabolism 1992;41(1):11-5.
Klimov AN. Inmunoreactivity and atherosclerosis. Soc Med Rev Cardiol 1987; 1(1):337-45.
Duell PB, Oram JF, Biermann EL. Nonenzymatic glycosylation of HDL-receptor-mediated cholesterol eflux. Diabetes 1991; 40(3):377-84.
Scanu AM. Lipoprotein (a): A genetic risk factor for premature coronary heart disease. JAMA 1992;267(10):3326-9.
Ruiz J, Thillet J, Huby T, James RW, Erlich D, Flandre P, Froguel P, Chapman J. Passa PH. Association of elevated lipoprotein (a) levels and coronary heart disease in NIDDM patients. Relationship with apolipoprotein (a) phenotypes. Diabetología 1994;37(5):585-91.