La situación de ejercicio físico lleva implícito un gasto de energía definido, lo que se aprecia en el significativo aumento de las concentraciones de ADP y AMP libres y ello a su vez asociado a un proceso aumentado del turnover de ATP, el que puede incrementarse hasta en 100 veces respecto del reposo. Como es de imaginar, el mantener las tasas de recambio de este compuesto energético en determinado nivel y durante cierto tiempo implica para la célula muscular todo un desafío, porque de no lograr resintetizarse al ritmo que se va consumiendo terminará generando la incapacidad del músculo para continuar con la función contráctil.
La contracción muscular repetitiva muestra una determinada relación en el ratio ADP/ATP así como de AMP/ATP durante el ejercicio, la que se encuentra en vínculo estrecho con la intensidad del mismo. Así, cuanto mayor sea el nivel de exigencia más ADP y AMP aparecerán libres y menos ATP habrá para aportar energía, lo que acabará en la activación más o menos intensa de la proteína quinasa AMPK (Gowans G. J., Hardie D. G., AMPK: a cellular energy sensor primarily regulated by AMP.Biochem. Soc. Trans. 42, 2014) . Sobre esto se verán luego algunos datos interesantes asociados a la intensidad y la duración del esfuerzo asociado a la AMP.
Relativamente al gasto de ATP y su resíntesis, es conocido que lograr un equilibrio entre la oferta y la demanda de energía depende de la regulación de las vías anabólicas y catabólicas de las macromoléculas, procesos estos controlados por la AMPK. De esta manera, el consumo energético para la contracción impone una limitación al gasto de energía que demandará obligadamente el proceso de síntesis glucogénica, lo que lo concreta esta quinasa inhibiendo a la actividad de la glucógeno sintasa, pero también a la vía de señalización involucrada en la síntesis de proteínas por la misma causa (Jørgensen S. B. et al. The α2-5'AMP-activated protein kinase is a site 2 glycogen synthase kinase in skeletal muscle and is responsive to glucose loading. Diabetes 53, 2004).
Se sabe que la AMPK tiene 7 subunidades o isoformas, reconocidas como α (1 y 2), β (1 y 2) y γ (1, 2 y 3), las que han sido vistas concentradas en forma diferente según el modelo de fibra, sea ella lenta o rápida. Incluso se ha informado que la expresión de las diferentes isoformas de AMPK en el músculo humano está influenciada por el entrenamiento físico, entre otros factores (Nielsen JN, et al., 5'-AMP-activated protein kinase activity and subunit expression in exercise-trained human skeletal muscle. J Appl Physiol (1985) 2003). También hace poco tiempo se pudo demostrar que la AMPK se une al glucógeno, el que interactuando con la subunidad β de esta quinasa acaba por inhibirla y con ello dando evidencia de que efectivamente esta proteína es un verdadero sensor energético, activándose al descender el glucógeno y desactivándose al aumentar dicha reserva (McBride A., et al. The glycogen-binding domain on the AMPK beta subunit allows the kinase to act as a glycogen sensor. Cell Metab. 9, 2009). Esto último finalmente acaba por demostrar, tal y como lo documentan Wojtaszewski y colegas, que hay una relación inversa entre el contenido de glucógeno muscular y la activación de AMPK en humanos (Wojtaszewski J. F. P., et al. Regulation of 5'AMP-activated protein kinase activity and substrate utilization in exercising human skeletal muscle. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 284, 2003). Respecto a lo anterior es para considerar, por las implicancias que ello tendría, el hecho de que la caída de las reservas glucogénicas sea percibido por la proteína quinasa mencionada y se manifieste así aumentada su señalización a los fines de garantizar la energía de resíntesis de ATP. En este punto y como se verá, uno de los recursos disponibles es la degradación de proteínas musculares para obtener energía, lo que acabará impactando en la masa muscular al perdérselas con este objetivo. Otro dato de interés aportado por Wojtaszewski en relación a la AMPK es que en el ejercicio de baja intensidad de cerca del 30-40% del VO2 pico ella está inhibida, pero si el mismo es realizado hasta el agotamiento, se activa. Interesantemente, también se ha informado que la intensidad igual o por encima del 60%, muestra a la AMPK señalizada significativamente. Lo que en verdad acontece y se ha demostrado, es que se fosforilan diferentes isoformas según la intensidad, siendo las que contienen α2 las más activas a exigencias elevadas y de duración moderada, en tanto que las α1 no responden necesariamente de esa manera. De esta forma, los diferentes complejos de AMPK se van regulando de forma distinta en situación de ejercicio a nivel muscular, dependiendo de la intensidad y la duración, lo que puede causar respuestas funcionales dispares. De facto la biogénesis mitocondrial está acentuada a intensidades altas y no al revés.
Uno de los descubrimientos que también merecen ser señalados acá es la relación que tiene la AMPK con la proteína quinasa mTOR. Como se sabe, esta última tiene un rol protagónico detectando aminoácidos y controlando el inicio de la traducción de proteínas así como la autofagia, procesos primarios involucrados en el turnover proteico (Yu X., , Long Y. C. Autophagy modulates amino acid signaling network in myotubes: differential effects on mTORC1 pathway and the integrated stress response. FASEB J. 29, 2015). Una vez señalizada la AMPK por un estímulo, la proteína mTORC1 será regulada por ella a través de la fosforilación de la proteína TSC2, impidiendo de esta manera que ella se separe de la proteína TSC1, con quien forma el complejo TSC1/TSC2 y que mantiene inhibida a la mTOR mientras se encuentre unido (Inoki K., et al.. TSC2 mediates cellular energy response to control cell growth and survival. Cell 115, 2003).
También AMPK fosforila RAPTOR, la isoforma de impacto anabólico proteico presente en mTORC1, lo que resulta en la inhibición de esta, tal como lo han documentado Gwinn y colegas (Gwinn D. M., et al.. AMPK phosphorylation of raptor mediates a metabolic checkpoint. Mol. Cell 30, 2008). Asociado a esta acción antianabólica, también la AMPK aparece como proteolítica al fosforilar FOXO3, proteína que se la ha visto muy activa en estados de inanición (Zhao J., et al. FoxO3 coordinately activates protein degradation by the autophagic/lysosomal and proteasomal pathways in atrophying muscle cells. Cell Metab. 6, 2007). Esto último invita a pensar el vínculo que se puede establecer entre la no ingesta de comida y su impacto sobre el catabolismo proteico muscular.
Finalmente vale acá reparar en un aspecto más en estos últimos fenómenos asociados al catabolismo proteico por la AMPK. Es sabido que el ciclo glucosa-alanina favorece la gluconeogénesis hepática, con lo que se puede controlar y hasta evitar la hipoglucemia durante la privación de alimentos. En un aporte reciente de Bujak y colegas, estos investigadores demostraron que este ciclo está regulado por la autofagia mediada por AMPK en el músculo esquelético, lo que aumenta la producción de alanina para evitar la hipoglucemia durante la privación de alimentos (Bujak A. L., et al.. AMPK activation of muscle autophagy prevents fasting-induced hypoglycemia and myopathy during aging. Cell Metab. 21, 2015). De recordar es que la autofagia representa una vía de reciclaje necesaria para mantener el metabolismo celular y el turnover proteico, sea removiendo proteínas alteradas como también organelas disfuncionales. Es evidente que esta quinasa tiene efectos que bien pueden satisfacer ciertos procesos que garantizan el debido funcionamiento celular. De facto, la autofagia controla el recambio de proteínas así como la reparación o eliminación de mitocondrias dañadas (mitofagia). Pero no es algo menor el considerar que la AMPK regula el metabolismo de las proteínas musculares y en este aspecto puede disminuir la masa muscular así como también promover la activación del sistema ubiquitina proteasoma (SUP) y la autofagia en respuesta a déficit de nutrientes y cambios en los estados redox (Jiang S., et al.. Participation of proteasome-ubiquitin protein degradation in autophagy and the activation of AMP-activated protein kinase. Cell. Signal. 27, 2015). Este SUP justamente se activa, en plena coherencia con lo anterior, ante situaciones de disminución energética como por ejemplo en una dieta hipocalórica, en condiciones de bajo aporte proteico en la alimentación diaria (por desnutrición o alimentación escasa en proteínas), y también por alta producción de miostatina e inhibición de folistatina en situaciones como la obesidad y la diabetes, donde además se mantiene muy activa la AMPK, incluso por las misma medicación que pudiera estar indicada.
Fuente: G-se.com
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